Area Covid-19

    COVID-19: una battaglia mondiale non ancora vinta

    Sono stati oltre 2,6 milioni i casi di contagi da SARS-CoV-2, dal 21-al 27 giugno scorsi, in tutto il pianeta. A rilevarlo è. la World Health Organization (WHO), nel suo ultimo aggiornamento epidemiologico. Dal report emerge una diminuzione del 10% rispetto alla settimana precedente, con il dato di mortalità settimanale più basso dall'inizio di novembre 2020. A livello globale, l'incidenza di COVID-19 rimane, comunque, molto elevata, con una media di circa 370mila casi, segnalati ogni giorno. Attualmente, il numero cumulativo di casi segnalati nel mondo supera dunque i 180 milioni, mentre quello dei decessi sfiora i quattro milioni. Preoccupa la regione africana, che ha registrato un forte aumento di incidenza (33%), e di mortalità (42%), rispetto alla settimana precedente.

    Mentre a livello globale, casi e decessi sono diminuiti, si registra una variazione significativa per aree geografiche. In particolare, alcuni Paesi segnalano forti aumenti di casi e ricoveri, in seguito a una serie di fattori, tra cui l'emergere e la circolazione di varianti più trasmissibili di SARS-CoV-2, una maggiore mescolanza e mobilità sociale, vaccinazione irregolare, e una notevole pressione per revocare le misure sociali di protezione.

    A destare maggiori preoccupazioni, è, in tutto il mondo, la variante Delta (B.1.617.2). Si tratta, infatti, di una variante che ha una maggiore trasmissibilità, e che si diffonde tra le persone in modo più efficiente persino della variante Alpha, rilevata per la prima volta intorno a dicembre, gennaio 2021. La sua maggiore velocità di diffusione è dovuta, tra l’altro, a un aumento del numero di contatti che gli individui hanno attualmente, e all’allentamento delle misure sociali e sanitarie di contenimento del virus. Nel dettaglio, si stima che l'aumento del numero effettivo di riproduzione, rispetto alla variante Alpha, sia del 55%.

    Alessia Maria Cossu  PhD-Biogem

    PAPER

     
    COVID-19: da mix vaccini potrebbe derivare immunità maggiore

     ll 27 dicembre 2020, dopo l'approvazione da parte dell'EMA (European Medicines Agency), è partita in Italia e in Europa la campagna di vaccinazione anti-COVID-19. L’obiettivo della campagna vaccinale è quello di simulare il primo contatto con l’agente causale della malattia che vuole prevenire, stimolando il sistema immunitario a reagire contro gli antigeni specifici del patogeno, e inducendo una immunizzazione attiva. Non sorprende, tuttavia, che la vaccinazione possa portare a reazioni locali e sistemiche, come il dolore o la febbre, a causa dell’infiammazione, necessaria per attivare la risposta immunitaria. I vaccini sono preparati utilizzando diversi metodi, come: l’attenuazione; l’inattivazione; e altre tecnologie. Vengono inoltre somministrati con modalità diverse. Le principali piattaforme utilizzate, come riportato dall’Istituto Superiore di Sanità, sono le seguenti:

    • Vaccini virali inattivati: prodotti coltivando il virus SARS-Cov-2 in colture cellulari e inattivandolo chimicamente.​
    • Vaccini vivi attenuati: versione geneticamente indebolita del virus che si replica in misura limitata​
    • Vaccini proteici ricombinanti: basati sulla proteina spike, o sulla receptor binding domain (RBD), o su particelle simili a virus (VLP).​
    • Vaccini a vettore virale: basati su un virus esistente (adenovirus) incompetente per la replicazione, che trasporta la sequenza del codice genetico che codifica per la proteina spike.​
    • Vaccini a DNA: basati su plasmidi, modificati in modo da trasportare geni che codificano per la proteina spike.​
    • Vaccini a RNA: basati su RNA messaggero (mRNA) o un RNA autoreplicante, che fornisce l’informazione genetica per la proteina spike.​

    A causa delle scarse forniture di vaccini COVID-19 e degli effetti collaterali imprevisti, alcuni Paesi hanno adottato una particolare strategia. Ad oggi sappiamo che la maggior parte dei vaccini autorizzati (Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca) richiede due dosi somministrate a settimane o mesi di distanza, mentre il vaccino Janssen (Johnson & Johnson) prevede una sola somministrazione. Pfizer/BioNTech e Moderna si basano sulla tecnologia a RNA messaggero (mRNA), mRNA codificante per la proteina spike del virus SARS-CoV-2. AstraZeneca punta, invece, su un vettore virale, che utilizza una versione modificata dell’adenovirus dello scimpanzé per sintetizzare la proteina spike di SARS-CoV-2. Janssen prevede, infine, un​ vettore virale, con utilizzo di adenovirus attenuato (Ad26). In tre recenti studi in preprint su note riviste scientifiche, i ricercatori hanno scoperto che dopo una dose del vaccino prodotto da AstraZeneca (ChAdOx1-S) con una dose del vaccino Pfizer-BioNTech (BNT162b2) si determinano forti risposte immunitarie, misurate attraverso test su campioni di sangue. Due degli studi suggeriscono, addirittura, che la risposta al vaccino misto sarà protettiva almeno quanto due dosi del prodotto Pfizer-BioNTech, uno dei vaccini COVID-19 più efficaci. Gli scienziati hanno condotto studi clinici di fase 2, randomizzati e controllati su un gruppo di adulti volontari. Nel caso dello studio condotto da Alberto M Borobia e Antonio J Carcas, guidato da Cristóbal Belda-Iniesta, a Madrid, gli autori hanno arruolato adulti di età tra i 18 e i 60 anni. Gli individui erano stati vaccinati con una singola dose di ChAdOx1-S tra le 8 e le 12 settimane prima della visita di screening, senza alcuna storia di infezione precedente da SARS-CoV-2. I partecipanti allo studio erano stati assegnati in modo casuale (2:1) a ricevere BNT162b2 (0,3 ml, con iniezione intramuscolare). Gli esiti primari mostravano reattogenicità ai vaccini di 7 giorni e 14 giorni di risposta all’ antispike, con produzione di IgG, misurata mediante test immunologici che coprivano la proteina spike trimerica SARS-CoV-2 e il dominio di legame al recettore (RBD). Lo studio spagnolo ha aiutato a condurre 448 persone che avevano ricevuto 8 settimane prima una dose iniziale di AstraZeneca alla seconda dose del vaccino Pfizer-BioNTech, riportando pochi effetti collaterali, e una forte risposta anticorpale due settimane dopo la seconda iniezione. Allo stesso modo, Leif Erik Sander, un esperto di malattie infettive presso l'ospedale universitario Charité di Berlino, ha condotto uno studio, insieme ad alcuni colleghi, su 340 individui del personale sanitario. I partecipanti allo studio hanno ricevuto due dosi di BNT162b2 a tre settimane di distanza, o una dose iniziale di ChAdOx, seguita da un boost eterologo con BNT162b2 10-12 settimane dopo, in conformità con le raccomandazioni del comitato permanente tedesco sulla vaccinazione (STIKO). I campioni di sangue per il rilevamento degli anticorpi specifici per SARS-CoV-2 e della risposta dei linfociti T sono stati raccolti immediatamente prima della prima vaccinazione e da tre a quattro settimane dopo la prima e la seconda vaccinazione.

    Un altro team che ha condotto uno studio più piccolo a Ulm, in Germania, ha ottenuto risultati comparabili su una corte più limitata (26 individui con età compresa tra i 25 e 46 anni, che avevano ricevuto dapprima ChAdOx1, e, successivamente, BNT162b2). I titoli anticorpali sono aumentati significativamente nel tempo, riscontrando forti titoli di neutralizzazione due settimane dopo il boost di BNT162b2. Le cellule T CD4+ e CD8+ hanno reagito allo stimolo del peptide spike SARS-CoV-2 due settimane dopo la vaccinazione completa. Ancora più incoraggiante è stato scoprire che le cellule T degli individui coinvolti nello studio possono aumentare la risposta anticorpale e anche aiutare a liberare il corpo dalle cellule già infette. Hanno risposto leggermente meglio al picco rispetto ai destinatari Pfizer-BioNTech completamente vaccinati. Entrambi i gruppi tedeschi hanno pubblicato preprint sul server medRxiv.

    Alessia Maria Cossu - PhD-Biogem

    PREPRINT1

    PREPRINT 2

    PREPRINT 3

    Ricerca Usa dimostra come il SARS COV-2 si può integrare nel genoma umano

    In un recente articolo, pubblicato sulla rivista scientifica ‘PNAS’, dal titolo “Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues” è stato spiegato perché i pazienti affetti da SARS-CoV-2 possono continuare a produrre RNA virale, dopo il recupero dall’infezione. Lo studio, primo firmatario Liguo Zhang, dell’Institute for Biomedical Research, coadiuvato dal suo collega Rudolf Jaenische, attraverso l’utilizzo di tre diversi approcci (Nanopore long-read sequencing, Illumina paired-end whole genomic sequencing, and Tn5 tagmentation- based DNA integration site enrichment sequencing), partendo da DNA isolato da cellule infette HEK293T coltivate in laboratorio, ha dimostrato che l’RNA di SARS-COV-2 può essere trascritto inversamente e integrato nel genoma della cellula infetta. Come altri beta-coronavirus, SARS-CoV-2 impiega una RNA polimerasi RNA-dipendente per replicare il suo RNA genomico e trascrivere gli RNA sottogenomici. Una possibile spiegazione del rilevamento continuo dell'RNA virale SARS-CoV-2 in campioni prelevati da pazienti settimane o mesi dopo la guarigione da un'infezione iniziale, in assenza di riproduzione del virus, è che, in alcuni casi, le copie del DNA di RNA subgenomici virali possono integrarsi nel DNA della cellula ospite, mediante un meccanismo di retroposizione mediato da LINE1. Per retrotrasposoni LINE 1 si intende una classe di elementi genetici egoistici retrotrasposti, o meglio frammenti di DNA, capaci di trascriversi autonomamente in un intermedio a RNA, e, conseguentemente, in grado di replicarsi in diverse posizioni all'interno del genoma. D’altronde, è stato dimostrato che l'espressione di LINE1 endogena e di altri retrotrasposoni nelle cellule ospiti è comunemente sovraregolata in caso di infezione da SARS-CoV-2. Nello studio i ricercatori accennano alla presenza di trascrizioni chimeriche rilevate direttamente in campioni di tessuto di alcuni pazienti. Jaenisch e colleghi affermano che i risultati sollevano quesiti che richiedono ulteriori indagini. In particolare, va dimostrata la presenza di sequenze SARS-CoV-2 integrate nel genoma dell'ospite nei tessuti dei pazienti (operazione tecnicamente impegnativa, poiché si ipotizza che solo una piccola frazione di cellule nei tessuti dei pazienti sia positiva per le sequenze virali e che solo una frazione dei pazienti può portare sequenze SARS-CoV-2 integrate nel DNA di alcune cellule) . Occorre infine dimostrare la possibilità che le sequenze SARS-CoV-2 possano essere integrate nel genoma umano ed espresse sotto forma di RNA chimerici.

    Alessia Maria Cossu  PhD Biogem

    PAPER

    Scoperto potente effetto collaterale anti-cancro indotto dal COVID-19

    L’infezione da SARS-COV-2 potrebbe determinare una regressione del tumore metastatico al colon-retto. Lo ipotizza uno studio dell’Istituto Pascale di Napoli, condotto su tre pazienti affetti da tumore al colon-retto metastatico. La ricerca, svolta durante l’infezione da SARS-CoV-2, è stata pubblicata sulla rivista ‘Therapeutic Advances in Medical Oncology’, da Alessandro Ottaiano, Stefania Scala e Guglielmo Nasti. I tre ricercatori hanno evidenziato, in particolare, una riduzione radiologica della malattia nei tre pazienti affetti da SARS-CoV-2. E’ noto che la proteina virale spike (S) è responsabile dell’ingresso del virus nella cellula ospite, attraverso il legame con ACE-2 (enzima di conversione dell'angiotensina 2). ACE-2 è espressa in diversi tessuti umani, quali polmone, fegato, stomaco, ileo, colon, rene, per cui è stato ipotizzato che il SARS-CoV-2 possa infettare cellule di cancro del colon che esprimono ACE-2 / NRP-1, evocando una risposta immunitaria diretta contro le cellule infette. Il recettore NRP-1 è espresso in diversi tessuti e potrebbe promuovere l'interazione del virus con ACE-2. In particolare, il SARS-CoV-2, infettando le cellule di cancro del colon, indurrebbe un rilascio di citochine, le quali potrebbero consentire l'attrazione delle cellule immunitarie dal microambiente tumorale (TME), spiegandone in tal modo l’effetto antitumorale. Obiettivo della ricerca era analizzare le correlazioni tra la risposta antitumorale e quella indotta dall'infezione da SARS-CoV-2, ma anche capire come essa possa indurre, indirettamente, la regressione tumorale. Ulteriori studi saranno cruciali per chiarire le conseguenze di eventuali replicazioni virali in cellule tumorali che esprimono alti livelli di ACE-2, e nelle sottopopolazioni linfocitarie coinvolte. Tali evidenze già consentono, tuttavia, una comprensione più approfondita sull’utilizzo dei meccanismi infettivi e di risposta immunitaria indotti dal coronavirus per sconfiggere alcune neoplasie.

    Alessia Maria Cossu, PhD Biogem

    PAPER

    Individuato farmaco per curare pazienti affetti da COVID19

    Un gruppo di ricercatori del King’s College di Londra, dell’Università degli studi di Trieste, e del Centro di Ingegneria Genetica e Biotecnologie (ICGEB) della stessa città, ha identificato la Niclosamide come farmaco in grado di trattare i pazienti Covid-19. Si tratta di un salicilanilide sintetico, sviluppato negli anni '50, approvato, all’epoca, contro l'infezione da tenia, e già in passato segnalato per la sua azione contro vari virus, incluso il SARS-CoV-2. Questa molecola sarebbe infatti in grado di bloccare gli effetti dannosi che la proteina spike di Sars-CoV-2 causa alle cellule polmonari dei pazienti, sopprimendo l'attività della proteina TMEM16. Nel polmone dei pazienti Covid-19 gli pneumociti (cellule che costituiscono l’epitelio degli alveoli polmonari) risultavano infatti alterati da un punto di vista morfologico e polinucleati, generando dei sincizi a partire dall’attivazione della proteina Spike. Dunque, è proprio la proteina Spike a generare queste cellule anomale, attraverso la fusione delle cellule infettate con quelle vicine.
    Nel corso dello studio, gli esperti hanno previsto tre possibili meccanismi con cui Spike può attivare le proteine TMEM16: 1) direttamente sul gene S, espresso dalle cellule infette in cis; 2) come conseguenza del legame con il recettore ACE2, e successiva attivazione della proteasi in trans; 3) indirettamente, attraverso l'attivazione del rilascio di Ca2+. Per quanto riguarda l'interazione tra i livelli di Ca2+ e la proteina TMEM16, quest’ultima, attivata da Spike virale, sembrerebbe aumentare l'ampiezza dei segnali di calcio (Ca2+) spontanei che si vengono a generare a livello intracellulare. Ciò è in linea con i risultati precedentemente ottenuti, dai quali si evinceva che sia TMEM16A sia TMEM16F sono in grado di aumentare i segnali di Ca2+ intracellulari. L’attivazione della famiglia TMEM16, tramite la proteina Spike, sembrerebbe avere una specifica rilevanza per la patogenesi del Covid-19, in quanto potrebbe incidere in diversi processi, quali infiammazione, trombosi e disfunzione delle cellule endoteliali e alveolari.
    La sperimentazione clinica è partita su 120 pazienti Covid-19 in India, ai quali si sta somministrando la niclosamide. I risultati sono attesi nei prossimi mesi.

    Alessia Maria Cossu, PhD Biogem

    Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia

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